Печатается по изданию: А.В. Балахонов. Ошибки развития. - СПб, 2000.
Стр. 5-7
Современная биология развития на первый план выдвигает вопрос не как, а почему. Почему развитие протекает так, а не иначе? Почему из одной клетки получается все то разнообразие клеточных типов, которое характеризует взрослый организм? Что определяет ход развития? Вопросов, которые ставят эмбриологи, намного больше, чем ответов, и это совершенно определенно свидетельствует об интересе ученых к биологии развития, к науке, которая особенно в последние годы переживает бурный рост.
Что считать началом индивидуального развития, началом новой жизни? Вопрос не такой простой, как кажется. С оплодотворения? Но ведь клетки, участвующие в нем, не явились из небытия - процессы их формирования сложны и длительны. Что же является источником половых клеток, дающих начало новому организму? Этот вопрос никак нельзя обойти, говоря об эмбриологии человека, да и любого животного тоже. <…>
Процессы формирования половых клеток в мужских и женских гонадах различаются весьма значительно. В мужском организме первичные половые клетки, оказавшись в формирующейся половой железе, в скором времени (еще до рождения) прекращают деления. Лишь с наступлением периода полового созревания сперматогенез (греч. σπρματαος - семя), или образование мужских половых клеток, возобновляется и обычно продолжается в течение десятков лет. Важно, что в семенниках всегда есть группа постоянно самовозобновляющихся клеток, способных делиться, претерпевать мейоз и давать зрелые сперматозоиды. Иными словами, запас сперматозоидов исчерпать невозможно.
Образование женских половых клеток, или оогенез (греч. ωου - яйцо), протекает иначе: в период между вторым и пятым месяцами внутриутробного развития первичные половые клетки интенсивно делятся, в результате чего их количество возрастает от нескольких тысяч до примерно семи миллионов. Однако затем деления этих клеток прекращаются, и начинается массовая их дегенерация: к моменту рождения остается около миллиона половых клеток, к семилетнему возрасту их количество уменьшается до 300 тысяч, а за всю жизнь у женщин окончательно созревают лишь 400- 500 гамет. Причины такой массовой гибели женских половых клеток не ясны, нет даже сколько-нибудь приемлемых гипотез.
Но это еще не все отличия. Если в сперматогенезе мейоз наступает лишь после достижения возраста полового созревания, а затем в течение десятков лет повторяется миллиарды раз, то в оогенезе формирующиеся женские гаметы вступают в мейоз еще во время эмбрионального развития и все практически одновременно. Однако, вступив в мейоз, будущие яйцеклетки доходят только до середины его самой первой фазы. Дальнейшее протекание мейоза блокируется на очень длительное время - от 12-13 до 45-55 лет! Другими словами, в женском организме запрет с мейоза будет сниматься лишь с наступление половой зрелости, да и то не со всех клеток сразу, а лишь с одной-двух в каждом месячном цикле. Очень большое биологическое и медицинское значение данной ситуации мы обсудим позднее.
Зрелые яйцеклетки - это самые крупные клетки человеческого организма, их размеры составляют 0,11-0,14 миллиметра, то есть яйцеклетки можно увидеть даже невооруженным глазом. <…>
Стр. 11-22
Приблизительно через сутки после оплодотворения начинаются деления дробления зиготы. Одновременно с этим зародыш перемещается по просвету яйцевода в направлении полости матки. С первых же делений намечается образование двух родов клеток: одни, мелкие, в дальнейшем дадут специфическую вспомогательную ткань - так называемый трофобласт, то есть "питающий зачаток"; другие, более крупные, называемые эмбриобластом (дословно - зачаток зародыша), или внутренней клеточной массой, дадут позднее начало всем клеткам зародыша и целому ряду внезародышевых вспомогательных частей.
На шестой-седьмой день после оплодотворения зародыш, насчитывающий в своем составе уже до 200 клеток, начинает прикрепляться к внутренней поверхности стенки матки и внедряться в ткани слизистой оболочки - происходит процесс имплантации (лат. im - в; plantare - сажать). Процесс этот протекает довольно быстро: за сутки полумиллиметровый зародыш погружается в стенку матки более чем на половину, а еще менее чем за 24 часа - целиком. Практически сразу вслед за этим происходит мощное развитие и разрастание трофобласта. Он образует выросты, ворсинки, которые соприкасаются с тканями и кровью материнского организма и всасывают питательные вещества, необходимые зародышу. <…>
Вторая неделя внутриутробного развития характеризуется активным разрастанием внезародышевых частей, то есть тканей, образованных самим зародышем, но играющих лишь вспомогательную роль. К этим образованиям относятся амнион, трофобласт, хорион, желточный мешок и другие. Клеточный материал, из которого разовьется собственно зародыш, составляет весьма небольшую часть по сравнению с внезародышевыми образованиями и представлен лишь зародышевым щитком на границе между амниотическим пузырьком и желточным мешком (рис. 3). Иначе говоря, сначала преимущественное развитие получает не сам зародыш: прежде всего идет как бы подготовительная работа, развиваются части, создающие необходимые условия эмбриону: обеспечивается его питание и дыхание, выведение отработанных веществ, образуется жидкая среда, создается механическая защита.
В течение третьей недели внутриутробного развития начинает формироваться специальный орган связи зародыша с материнским организмом - плацента (лат. placus - лепешка), или детское место. Плацента состоит из двух частей. Первая, зародышевая, представлена видоизмененным трофобластом и некоторыми другими тканями зародыша и носит название хориона (греч. χοριον - оболочка, послед). Вторая, материнская, часть плаценты представлена значительно измененной тканью слизистой оболочки матки: в участке плаценты в ней разрушаются эпителий, соединительная ткань и сосуды. Благодаря этому многочисленные ворсинки хориона непосредственно соприкасаются с материнской кровью, буквально купаются в ней. В хорошо развитой плаценте поверхность, через которую осуществляется обмен веществ между материнским организмом и плодом, весьма велика: общая площадь плацентарного сплетения составляет около пяти квадратных метров, а общая длина ворсинок достигает 50 километров.
Рис. 3. Двухнедельный зародыш человека в стенке матки (Кнорре, 1967).
1 - полость амниона, 2 - полость желчного пузырька, 3 - собственно зародыш (прилегающие друг к другу части стенок амниотичсского и зародышевою пузырьков), 4 - полость плодного пузыря, 5 - трофобласт, 6 - хорион с ворсинками, 7 - ткани материнского организма.
Следует при этом подчеркнуть, что материнский и зародышевый организмы не имеют общего кровотока - их кровь нигде не смешивается, а взаимодействие происходит через стенки клеток хориона. <…>
С начала четвертой недели развития, когда размер зародыша вместе с хорионом достигает семи-восьми миллиметров, начинается новый период эмбриогенеза, во время которого тело собственно зародыша обособляется от внезародышевых частей. Он как бы приподнимается над дном амниотической полости и в конце концов оказывается связанным с ней узким стебельком, в котором проходят пупочные артерия и вена. <…>
Рис. 4. Человеческий зародыш около 10 миллиметров длины, приблизительно в середине пятой недели развития (Гамильтон и др., 1952).
1 - желточный мешок, 2 - пупочный канатик,3 - хорион, 4 - амнион, 5 - кровеносныс сосуды.
Одновременно с обособлением зародыша от внезародышевых частей начинается формирование нервной системы: на спинной стороне вдоль почти всего зародыша образуются нервные валики, которые приподнимаются, образуя желобок, позднее их верхние края смыкаются, и таким образом формируется нервная трубка. Замыкание ее переднего, то есть головного, участка несколько задерживается по отношению к остальной части, поскольку в этой области нервные валики более широкие. Это, впрочем, и неудивительно, если вспомнить поперечные размеры спинного и головного мозга взрослого человека.
Вскоре после замыкания нервной трубки на ее головном конце образуются три расширения - мозговые пузыри (на шестой неделе их станет пять; столько же отделов имеет головной мозг взрослого человека). Появляются зачатки органов чувств - глазные и слуховые пузырьки, обонятельные ямки. <…>
К началу четвертого месяца, когда длина плода составляет 20-22 сантиметра, в основных чертах заканчивается формирование мышечной системы. Плод начинает двигать руками и ногами, а примерно к середине пятого месяца мать ощущает толчки плода. По акушерским подсчетам с момента первых толчков остается приблизительно 20 недель до наступления родов. <…>
Последние же месяцы характеризуются не столько органогенезом (поскольку все органы у плода уже представлены), сколько усиленным ростом плода и тканевой дифференцировкой, или гистогенезом, то есть приобретением сравнительно однородными клетками особенностей строения и специальных функций. Конечно, нельзя резко разграничивать периоды органогенеза и гистогенеза: скажем, до такого-то возраста образуются органы, а потом только ткани. Эти процессы идут одновременно и параллельно, но на первых этапах преобладает анатомическое обособление зачатков в результате возникновения впячиваний, выпячиваний, складок, утолщений, неравномерности темпов деления и так далее. Гистологическая же дифференцировка начинается не тогда, когда форма и размеры органа определились полностью - она протекает одновременно с анатомическим обособлением или с небольшим опозданием.
Таким образом, сначала, то есть в первые месяцы, идет образование органов и некоторая, неравномерная в разных органах, тканевая дифференцировка. В последние месяцы форма органов уже как бы дорисовывается, зато активно происходят процессы приобретения различий между составляющими организм клетками. <…>
Стр. 22 - 24
Следует обратить внимание еще на один важный аспект в исследованиях эмбриогенеза, а именно на теорию критических периодов. Это очень важно для понимания возникновения уродств, вызываемых внешними факторами. Термин "критические периоды" был введен еще в конце XIX века русским ботаником П.И. Броуновым. Работая с сеянцами злаков, всходами картофеля и некоторыми другими растениями, он пришел к выводу, что в развитии растений существуют периоды, когда организм более или менее стоек к действию различных внешних агентов, и периоды, когда чувствительность к тем же агентам значительно повышается.
В 1921 году Ц. Стоккард предложил различать критические периоды и в развитии животных. Индивидуальное развитие, по воззрениям Сток-карда, представляет собой ряд последовательных этапов, различающихся скоростями развития органов или их систем. Наибольшая скорость развития наблюдается в критические, узловые, периоды эмбриогенеза, такие, как имплантация, образование плаценты или нервной системы, формирование конечностей и др. На ранних стадиях эмбриогенеза критические периоды относятся к развитию всего организма, позднее они выявляются в развитии отдельных органов - тех, которые в данный момент претерпевают наиболее активные формообразовательные процессы. Внешние факторы, к которым организм (или отдельный орган) весьма чувствителен в определенные периоды, могут существенным образом влиять на его развитие. Причем различные факторы, действующие в одном и том же периоде, могут вызывать сходные отклонения. И наоборот, один и тот же фактор, действующий на различных этапах, вызывает различные изменения.
Иначе говоря, тип аномалии в значительной степени зависит от стадии развития, во время которой на организм оказал действие тератогенный агент.
Стоккард также высказал предположение, что начальным этапом патогенного эффекта любого тератогена является задержка развития соответствующего эмбрионального зачатка. Очень важной для последующего развития экспериментальной тератологии стала его мысль о том, что любая аномалия зародыша может быть получена искусственно при действии химических веществ на эмбрион: разработка этой идеи позволила моделировать уродства человека в экспериментах на животных.
Теория Стоккарда в последующие годы, конечно, дополнялась и уточнялась, но основные ее положения сохранили свою значимость и поныне. Однако, следует отметить, что не все исследователи признают объяснение критических периодов в том виде, как их сформулировал автор теории. Мы обязательно вернемся к этому вопросу позднее.
Согласно современным представлениям, внешние факторы-тератогены, действующие в периоды раннего эмбрионального развития, приводят либо к гибели зародыша, либо к аномалиям его строения. Антенатальная (то есть до рождения) гибель у человека, вызванная нарушениями внутриутробной жизни, достигает 70 процентов. То есть из каждых десяти зачатий семь заканчиваются смертью зародыша. К счастью (если здесь вообще уместно это слово), большинство зародышей гибнет в первые дни своего существования; в качестве основной причины этого называют патологию первых делений дробления зиготы и нарушения имплантации. Аномалии развития, уродства, возникают главным образом в период органогенеза, то есть тогда, когда согласно теории критических периодов, закладки органов наиболее активно развиваются: когда они возникают из группы малоспециализироваиных клеток, устанавливаются их форма, соотношения частей. Органогенез, как уже говорилось, заканчивается в основных чертах примерно к началу третьего месяца беременности; это обстоятельство позволило одну из научных статей, посвященных тератологии, назвать "Эмбриогенез: два хороших месяца для хорошей жизни".
Формулировка, может быть, излишне категоричная и односторонняя, но, безусловно, первые два месяца являются важнейшими в развитии эмбриона человека. Здесь нельзя не отметить и то, что первые две - две с половиной недели развития, которые играют, пожалуй, главную роль в судьбе зародыша, обычно еще не воспринимаются женщиной как беременность, поэтому в данный период для нее особенно велика опасность подвергнуться нежелательному воздействию - безвредному для взрослого и поэтому не принимаемому всерьез, но пагубному для зародыша.
Односторонность представлений о "двух хороших месяцах" заключается в том, что и последующие месяцы чрезвычайно важны для нормального развития плода. Не подлежит сомнению, что тератогенные воздействия в плодном периоде приводят к различным функциональным отклонениям, в том числе к нарушениям психики и поведенческих реакций, к нарушению обмена веществ и другим отклонениям, не носящим выраженный анатомический характер. Об этом не следует забывать. В последние годы даже появилась новая ветвь науки об уродствах - тератология поведения.
Более того, крайне важным является и период, предшествующий "двум хорошим месяцам": от того, в каких условиях созревают половые клетки, будет зависеть очень многое. Формирующиеся гаметы легко подвергаются патологическим воздействиям. Более подробно мы это рассмотрим в связи с действием одного из самых опасных тератогенов - алкоголя.
Стр 142 - 143
<…>Во-первых, проявление генов (не только дефектных, но и нормальных) зависит от внешней среды. Иначе говоря, одна и та же наследственная информация в разных условиях может проявиться по-разному (в определенных пределах, разумеется). Этот факт означает, что отягощенная наследственность не всегда "выходит наружу". Вот один из примеров: у человека изредка встречается врожденный дефект фермента, участвующего в обмене сахара галактозы. Этот порок приводит к тяжелым нарушениям функций печени, катаракте и даже смерти. Однако избежать всего этого можно довольно просто - нужно лишь исключить из питания галактозосодержащие продукты (например, молоко), и дефектный фермент не сумеет обнаружить себя. Вспомним и уже известный пример: ген облысения, очень часто проявляющийся у мужчин, в других физиологических условиях - у женщин - не работает. Не менее значимых и ярких примеров можно привести много, и все они будут свидетельствовать об одном: условия среды влияют на проявление, степень выраженности признака, определяемого генами.
Аналогичная ситуация возникает и в связи с генными синдромами. Мутантный ген, определяющий какие-то пороки развития, в разных условиях и проявит себя no-разному, поэтому комплекс пороков будет не совсем одинаков.
Во-вторых, развитие любого (в том числе и патологического) признака не является абсолютно независимым от развития других признаков; напротив, между генами (точнее - между продуктами их деятельности, белками) существуют сложные взаимодействия. Одни гены могут не только подавлять проявление других генов, но и усиливать его, причем речь идет о негомологичных генах, то есть отвечающих за разные признаки. Естественно, что гены у всех людей индивидуальны, поэтому и взаимовлияние их может быть у разных людей различным.
С причинами неодинаковости дефектов при одном и том же генном синдроме мы отчасти разобрались. А встречаются ли, так сказать, обратные картины? Да, встречаются, и они называются генокопиями: мутации в разных генах приводят к одинаковым дефектам (копиям). Правда, генокопии касаются, как правило, пороков в развитии отдельных органов, а не комплекса пороков с поражением нескольких органов. Тем не менее генокопии диагностику отнюдь не облегчают. Остальные трудности - отсутствие нужной квалификации специалистов, врачей и генетиков, современного лабораторного оборудования, необходимых для исследования препаратов,- уже субъективные. Правда, их не всегда легче преодолеть, чем объективные...