Печатается по изданию: М. Сингер, П. Берг. Гены и геномы. Т. 1 - М., 1998.
Стр. 115-117.
В основу концепции взаимосвязи генотипа и фенотипа была положена теория "один ген - один фермент". Однако эта теория не учитывала молекулярную природу носителей генетической информации и способ передачи этой информации от генов к белкам. Не содержала она и никаких предположений о механизме регуляции экспрессии генов. Прогресс в этих областях наметился сразу после того, как были установлены следующие ключевые положения: 1) показано, что гены - это участки ДНК; 2) расшифрована молекулярная структура ДНК; 3) установлено, что структура и функция белков определяются их уникальной аминокислотной последовательностью; 4) обнаружено, что передача информации от ДНК к белкам осуществляется с помощью РНК; 5) разработаны относительно простые бактериальные генетические системы, позволяющие связать мутационные изменения в генах со структурными изменениями в соответствующих белках; 6) разработаны системы для изучения синтеза РНК и сборки белков in vitro.
ДНК и информационно связанные с ней молекулы РНК и белков можно представить как одномерные структуры, состоящие из множества мономерных единиц. В ДНК информация записана в виде последовательно расположенных дезоксинуклеотидных пар, образующих длинные цепи, а в РНК - в виде последовательности рибонуклеотидов. Уникальность белков определяется линейной последовательностью аминокислот в их полипептидной цепи. Природу информационной связи между ДНК и белками удалось понять, проводя генетические и биохимические исследования мутаций в данном гене и сопоставляя их со специфическими изменениями в аминокислотной последовательности соответствующею белка. Благодаря этим исследованиям была выявлена также коллинеарность последовательностей нуклеотидов в ДНК и аминокислот в белках. Наличие такой корреляции подразумевало существование генетического кода, связывающего нуклеотидные и аминокислотные последовательности обоих полимеров. Но какова природа этого кода? И в частности - как последовательности ДНК, состоящие всего из четырех нуклеотидов, могут детерминировать белковые последовательности, состоящие не менее чем из 20 аминокислот? Какие химические процессы управляют трансляцией генетического кода и как они регулируются при формировании свойственных разным клеткам и организмам фенотипов?
Сейчас природа генетического кода известна, составлен словарь, переводящий нуклеотидную последовательность в аминокислотную. Установлены и основные особенности различных этапов экспрессии генов и их регуляции, хотя многие молекулярные детали еще ждут своего разъяснения.
Экспрессия генов - это процесс реализации информации, закодированной в структуре ДНК, на уровне РНК и белков. Прежде чем переходить к детальному описанию и анализу этих процессов, мы вкратце рассмотрим суть экспрессии генов - ее механизм и регуляцию.
Экспрессия всех генов начинается с транскрипции их нуклеотидной последовательности, т. е. перевода ее на язык РНК. При этом определенный участок одной из двух цепей ДНК используется как матрица для синтеза РНК путем комплементарного спаривания оснований. В результате транскрипции генов, в которых закодирована структурная информация о белках, образуются молекулы мРНК; другие гены кодируют молекулы РНК, являющиеся частью аппарата, необходимого для трансляции мРНК с образованием белков.<…>
Клетки про- и эукариот обладают способностью к дифференциальной регуляции экспрессии генов. Так, при определенных условиях многие гены вообще не экспрессируются, а степень экспрессии других различается на несколько порядков. Изменение условий может привести к активации "молчавших" ранее генов и репрессии активно работавших. Подобная способность позволяет клеткам приспособить свои фенотипы к самым разнообразным условиям окружающей среды и физиологическим воздействиям. Дифференцированная экспрессия одного генома у многоклеточных организмов обусловливает развитие огромного множества типов клеток, имеющих специфические функции, из одной или нескольких зародышевых клеток.
Экспрессия генов, как правило, регулируется на уровне образования РНК. Обычно регулируемым этапом является инициация транскрипции, при этом регуляция осуществляется либо с помощью репрессорных белков, предотвращающих транскрипцию, либо с помощью активаторных, необходимых для ее начала. В первом случае транскрипция начинается только после того, как инактивируется репрессорный белок. Во втором ген транскрибируется лишь тогда, когда белок-активатор находится в соответствующем функциональном состоянии. В регуляции транскрипции генов участвуют не только репрессорные и активаторные белки. В некоторых случаях сами белки - продукты генной экспрессии - оказываются регуляторами транскрипции собственных генов. Эффективность транскрипции зависит также от конформационного состояния ДНК или РНК. Кроме того, регуляция синтеза РНК может осуществляться путем контроля скорости ее элонгации или с помощью "стоп-сигнала" в транскрибируемой последовательности, который может остановить транскрипцию гена. Модификация и/или процессинг, которые могут предшествовать образованию зрелой функциональной РНК, также регулируются.
Экспрессия генов может регулироваться и на уровне трансляции мРНК с образованием белков. И в этом случае специфическая регуляция, как правило, осуществляется на начальном этапе декодирования. Однако контроль может осуществляться и на разных этапах сборки полипептидной цепи. Более того, синтез тех белков, которые претерпевают посттрансляционные модификации или транспортируются к местам своего назначения внутри клетки, может регулироваться на каждом из этих этапов.
Позднее, когда мы проанализируем эти процессы подробнее, мы увидим, что механизмы регуляции экспрессии генов весьма разнообразны, многочисленны и очень сложны. И хотя многим из них присущи общие черты, тонкие механизмы регуляции всегда уникальны для данного гена, определенного физиологического состояния организма и условий окружающей среды. Анализ регуляторных механизмов бактериальных систем позволил выявить широкий спектр способов регуляции и координации экспрессии генов. Однако исследование механизма контроля экспрессии генов в клетках эукариот только начинается, а процессы, ответственные за дифференцировку многоклеточных организмов, пока остаются невыясненными.