Печатается по изданию: Ф. Фогель, А. Мотульский. ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА, в 3т. - М., 1989-1990, т.1, с 12-13, 20-22
Стр. 12-13
<…>Генетика человека и революция в генетике. Революцией в биологии XIX века можно считать создание теории эволюции, которая была принята научной общественностью. Одним из важных последствий этого стало осознание того факта, что люди произошли от других, более примитивных приматов, что человечество является частью животного мира и что законы наследственности, справедливые для всех других живых существ, распространяются и на человеческий род. Вскоре после этого законы Менделя были использованы для объяснения наследования определенных признаков у человека - главным образом пороков развития и болезней. Изучая характер наследования алкаптонурии, рецессивного заболевания, Гэррод (1902 г.) … четко установил основной принцип действия гена: генетические факторы детерминируют протекание химических реакций (разд. 1.5). Потребовалось 30 лет, чтобы его представления стали частью "нормальной" науки.
Выяснение принципов наследования признаков у людей началось не с менделизма. Иной подход был сформулирован Гальтоном в работе "Наследование таланта и характера" (1865 г. ) и в более поздних его работах. По Гальтону, чтобы сделать вывод о наследовании определенных свойств личности, таких, как высокая работоспособность, интеллект и внешние данные, следует возможно более точно количественно оценить эти свойства и затем сопоставить полученные оценки для индивидов с известной степенью родства (например, для родителей и детей, сибсов или близнецов), используя статистические методы. При таком подходе невозможно объяснить механизмы наследования. В то же время он может быть намного более полезен при изучении человеческих характеров, чем анализ по Менделю; анализу родословной в соответствии с законами Менделя препятствовало то обстоятельство, что большинство индивидуальных особенностей нельзя просто разделить на определенные типы, как это возможно в случае гладких и морщинистых горошин. Человеческие характеры, как правило, не имеют однозначных различий и не образуют в популяции ряда четко различающихся групп. Кроме того, было очевидно, что фенотип зависит не только от генетических факторов, но также и от внешних условий; он есть результат взаимодействия "врожденного и приобретенного" (Гальтон). Поэтому наивные попытки объяснить особенности характера с помощью законов Менделя были обречены на неудачу. Наследование таких, считающихся важнейшими, свойств личности, как интеллект и характер, а также многих заболеваний и умственной отсталости можно было изучать либо так, как предлагал Гальтон, либо вообще не изучать. Прежде чем исследовать генетические механизмы наследования у человека, необходимо было сначала получить представления о генетике других, более простых организмов. В сложившейся ситуации ученые предпочли пойти по пути Гальтона. Такой выбор был обусловлен не только причинами чисто научного свойства, на него сильно повлияло стремление оказать помощь конкретным людям и семьям, установить степень риска возникновения определенных заболеваний и создать прочную основу для генетической консультации. Еще одной важной причиной было беспокойство некоторых ученых о биологическом будущем человечества, которому, как им казалось, угрожало вырождение из-за нарушения процесса естественного отбора. Мотивировка их взглядов была в значительной степени евгенической: попытаться подвести рациональную основу под меры по ограничению воспроизводства некоторых групп населения с высоким риском возникновения заболеваний.
История генетики человека: борьба двух концепций. Начиная с 1900 г. и до настоящего времени две концепции - менделевское представление о гене и биометрический подход Гальтона - развивались параллельно. Многие современные проблемы, касающиеся генетики поведения, а также механизмов наследования соматических заболеваний, можно представить себе как борьбу двух концепций. Это не означает, что менделевский и биометрический подходы взаимоисключают друг друга. Например, корреляция между родственниками, обнаруживаемая с помощью математического анализа, была объяснена Фишером в 1918 г. с позиций механизмов активности генов. Некоторые специалисты по генетике человека в течение одного периода занимались исследованиями в рамках одной концепции, а затем - в рамках другой. Вообще говоря, эти два направления имеют мало общего и могут стать еще более полярными из-за узкоспециализированной подготовки представителей двух школ, одну из которых олицетворяет биохимическая лаборатория, а другую - компьютер.
В первые десятилетия нашего века биометрический подход Гальтона привел ученых к значительным успехам. Появились представления о генетической изменчивости как нормальных признаков, таких, как телосложение или интеллект, так и широкого круга патологий, таких, как умственная отсталость и психозы, эпилепсия, или соматических заболеваний - диабета, аллергии и даже туберкулеза. В ту пору казалось, что применимость менделевского подхода ограничивается случаями редких наследственных заболеваний; постоянно возобновлявшиеся попытки использовать законы Менделя для объяснения наследования нормальных физиологических признаков и соматических заболеваний, как правило, предпринимались без критической оценки этого подхода. Первой важной победой менделевской генетики стало признание гипотезы трехаллельного наследования групп крови АВО, предложенной Бернштейном в 20-х гг. нашего века (разд. 3.2.2). Дальнейшие успехи были достигнуты благодаря работам, проведенным на других организмах, таких, как Drosophila, бактерии и вирусы, в особенности бактериофаги.
Сильное влияние на развитие генетики человека оказало возникновение в конце 40-х и в 50-е гг. новой науки - молекулярной биологии. Основным событием стало выяснение Полингом и его коллегами в 1949 г. причины серповидноклеточной анемии. Эта болезнь - следствие аномалий в структуре молекулы гемоглобина.
Исследования хромосом человека, развернувшиеся в конце 50-х-начале 60-х гг. (разд. 2.1), ознаменовали начало второго важного этапа. В настоящее время большинство работ по генетике человека находится в общем потоке исследований, проводимых в рамках генетической теории. Оказалось, что человек, которого экспериментаторы раньше считали малоподходящим объектом для генетических исследований, обладает определенными преимуществами для решения фундаментальных проблем. К таким преимуществам относятся высокая численность доступных для изучения популяций, значительное число и разнообразие известных мутаций и хромосомных аномалий, а также доскональное знание физиологии и биохимии человека в норме и при различных заболеваниях.
Можно было ожидать, что достигнутые успехи сделают учение Менделя господствующей теорией в генетике человека. И действительно, генетическая теория сейчас проникает в области, еще недавно казавшиеся для нее недоступными. Однако подход Гальтона - биометрический анализ - в последнее время достиг высочайшего уровня формализации. Распространение компьютеров сильно способствовало развитию и внедрению биометрических методов. Более того, в некоторых областях, таких, как генетика поведения, применение законов Менделя все еще наталкивается на значительные препятствия (разд. 8), и здесь пока преобладают биометрические методы. Однако в этой же области они подвергаются и самой суровой критике.
Стр.20-22
История генетики человека представляет особый интерес, поскольку концепции этой науки часто оказывали влияние на социальные и политические события. В то же время развитие генетики человека происходило под влиянием различных политических сил. Вот почему ей трудно было оставаться или только чистой наукой, или наукой, имеющей сугубо медицинское значение. Существующий сегодня интерес к вопросу о наследовании IQ (коэффициент интеллектуальности) и реальности врожденных форм поведения снова привлек внимание общественности к этой науке. Поэтому важно будет рассмотреть историю генетики человека, обращая внимание на ее взаимодействия с общественными силами. Мы сосредоточим наше внимание на сообщениях, имеющих особое значение для развития генетики человека, и упомянем лишь некоторые поворотные моменты в истории общей генетики.
1.1. Греки
Донаучные представления о передаваемых по наследству различиях между людьми, по всей вероятности, существовали уже в античные времена. Древнегреческие врачи и философы не только сообщали о таких наблюдениях, но и выдвигали теоретические объяснения и даже предлагали "евгенические" меры.
В высказываниях, обычно приписываемых Гиппократу, можно найти следующее утверждение:
"Относительно семени, однако, я утверждаю, что оно выделяется всем организмом, всеми его частями, мягкими и твердыми, и всеми выделяющими влагу тканями... Семя производит все тело, здоровое семя производят здоровые части тела, больное - больные. Раз, как правило, у лысого рождается лысый, у голубоглазого голубоглазый, а у косого - косой, ничто не помешает рождению длинноголовых у длинноголовых".
Это примечательное высказывание содержит не только наблюдения о наследовании нормальных и патологических черт, но также и теоретическое объяснение такого наследования, основанное на предположении о том, что носитель информации, семя, производится всеми частями тела, здоровыми и больными. Эта теория впоследствии приобрела известность как теория пангенеза. Анаксагор, афинский философ (500-428 гг. до н.э.) имел сходные взгляды:
"... одно и то же семя несет в себе волосы, ногти, вены, артерии, сухожилия и кости, хотя и невидимые, поскольку их частицы чрезвычайно малы. Во время роста они постепенно отделяются друг от друга, ибо ... как могут волосы произойти не от волос, а плоть не от плоти?" (Фрагмент 10. см. Capelle).
По его мнению, мужские особи дают семя, а женские особи - вместилище для плода. Вполне законченная теория наследственности была разработана Аристотелем. Он также был убежден в качественно различном вкладе мужского и женского начал в деторождение. Мужской организм, как ему казалось, запускает действие, тогда как женский предоставляет материал, подобно столяру, вырезающему кровать из дерева. Когда мужское начало сильнее, рождается сын, который при этом больше похож на отца, и наоборот. Вот почему сыновья обычно похожи на своих отцов, а дочери - на матерей. По словам Бартелмеса "при чтении текстов, оставленных этой культурой, убеждаешься в том, что греки в лице своих наиболее зрелых мыслителей подошли ближе к пониманию теоретических проблем наследственности, чем самого феномена". Утверждение Аристотеля представляет собой пример того, как наблюдение может быть неправильно истолковано, исходя из предвзятых теоретических представлений. Ни сыновья не похожи больше на своих отцов, ни дочери - на матерей. Платон в своем труде "Политика" подробно объясняет, как следует подбирать супругов, чтобы рождались дети, которые смогут стать выдающимися личностями и в физическом, и в нравственном отношениях. Он пишет:
"А ведь делают они это без достаточного основания, заботясь лишь о минутном покое, и потому выбирают себе подобных; тех же, кто на них не похож, отталкивают, отмеривая им величайшую меру презрения.
... Те, кто отличается упорядоченностью, ищут нрав, подобный их собственному, и по возможности берут жен у таких же родов, а дочерей своих стараются выдать в такие семьи. То же самое делает мужественный род людей, когда ищет близких к собственной природе, в то время как оба рода должны были бы делать прямо противоположное.
...А потому мужество многих родов, не смешанное от рождения с благоразумной природой, сначала наливается силой, под конец же превращается в совершеннейшее безумие.
... Душа же, чересчур исполненная скромности и не смешанная с дерзновенной отвагой, передаваясь из поколения в поколение, становится более вялой, чем следует, и в конце концов полностью впадает в уродство" (Платон. Сочинения. - М.: Мысль, т. 3, ч. 2, 1972, с. 81.).
Платон настаивает на том, что потомки лучших представителей обоих полов должны воспитываться с особой тщательностью. Детей из низших слоев следует, напротив, предоставить самим себе. По мнению Демокрита "способности большинства людей развиваются в основном за счет упражнения, а не за счет природной предрасположенности". Таким образом уже в трудах древнегреческих философов ставится проблема врожденного и приобретенного.
1.2. Ученые до Менделя и Гальтона
Литература средневековья содержит не много упоминаний о наследственности. Анализ природных явлений привел к созданию современной науки и возникновению нового взгляда на человека. Эмпирический подход оказался успешным в первую очередь при исследовании неорганической природы и только позже принес успех в биологии. В работе "Наследственные заболевания" испанского врача Меркадо (1605) влияние Аристотеля хотя и преобладает, однако в ней содержится утверждение, что оба родителя, а не только отец, определяют то, каким будет будущий ребенок. Мальпиги (1628-1694) выдвинул гипотезу "преформации", согласно которой в яйце имеется полностью сформировавшийся организм, которому потом остается только расти. После того, как в 1677 г. Левенгук обнаружил сперматозоиды, появились представления о том, что индивид сформирован уже в них и только вынашивается матерью. Длительная борьба между "свистами" и "сперматистами" завершилась, когда Вульф (1759) подверг критике обе стороны и подчеркнул необходимость дальнейших экспериментов. Спустя короткое время Гартнер (1772-1850) и Келрейтер (1733-1806) провели экспериментальные исследования наследственности у растений. Их работа подготовила почву для опытов Менделя.
Медицинская литература XVIII-начала XIX веков содержит публикации, из которых следует, что и в ту пору некоторые исследователи правильно оценивали явления, связанные с наследованием заболеваний. Например, в 1752 г. было опубликовано сообщение (Мопертюи, 1752) о семье, где в четырех поколениях наблюдалась полидактилия. Автор пришел к выводу, что это нарушение могло в равной степени передаваться как отцом, так и матерью. Затем, основываясь на вероятностных расчетах, он показал, что столь высокую частоту этого нарушения в данной семье объяснить только случайностью нельзя. Особого внимания заслуживает "Трактат о предполагаемых наследственных свойствах болезней". Его автор - английский врач и прекрасный исследователь Адамc (1756-1818)... Книга содержит ряд замечательных выводов.
1. Существуют врожденные "семейные" (рецессивные) и "наследуемые" (доминантные) факторы.
2. В случае возникновения семейных заболеваний родители часто состоят в близком родстве.
3. Наследственные заболевания не обязательно обнаруживаются при рождении, они могут проявляться в разном возрасте.
4. Существует предрасположенность к заболеваниям, которая приводит к развитию болезни только при дополнительном воздействии внешних факторов. Однако даже если индивиды, предрасположенные к возникновению заболевания, сами не больны, их потомство подвергается опасности заболеть.
5. Внутрисемейные корреляции, такие, как возраст, в котором возникает заболевание, могут быть использованы в генетическом прогнозировании.
6. Одинаковые по своим клиническим проявлениям болезни могут иметь разную генетическую основу.
7. Повышенная частота возникновения семейных заболеваний в изолированных популяциях может быть обусловлена инбридингом (близкородственным скрещиванием).
8. Репродуктивная способность у многих больных с наследственными заболеваниями снижена. Вот почему такие заболевания со временем должны исчезнуть (если время от времени они не будут возникать у детей здоровых родителей).
Адамc критически относился к "негативным" евгеническим мероприятиям. Он предлагал ввести регистрацию семей, в которых встречаются наследственные заболевания.
В 1820 г. немецкий профессор медицины Нассе правильно определил наиболее важные формальные признаки наследования гемофилии и представил типичную развернутую родословную больных. Он писал:
"Все сообщения о семьях, в которых обнаружена наследственная склонность к кровотечению, совпадают в том, что кровотечениям подвержены только лица мужского пола. Все четко придерживаются этой точки зрения. Женщины в таких семьях передают эту склонность от отцов к своим детям, даже когда они замужем за мужчинами из других семей, не подверженными кровотечениям. У таких женщин никогда не наблюдаются наклонности к кровотечениям..."
Нассе также заметил, что у некоторых из сыновей этих женщин полностью отсутствует склонность к кровотечениям.
В медицинской литературе XIX века можно обнаружить значительно больше попыток обобщить наблюдения и выявить закономерности влияния наследственности на возникновение заболевания. Следует упомянуть об очень важных, тесно связанных концепциях "вырождения" и "опережения". Считалось, что наследственные заболевания от поколения к поколению проявляются все раньше и тяжелее протекают. Теперь мы знаем, что теория "вырождения" не имеет биологической основы, а "опережение" - статистический артефакт (см. разд. 3.1.7). Сейчас известно, что некоторые признаки, которые ранее исследователи относили к "признакам вырождения", проявляющимся во внешнем облике умственно отсталых, характерны для нарушения умственной деятельности, сцепленного с Х-хромосомой или возникающего при аутосомных хромосомных аберрациях.
В работах большинства исследователей XIX века истинные факторы и ошибочные представления были перемешаны, а критериев для установления истины в то время еще не существовало. Такая ситуация была типичной для положения дел в науке на "донаучной" стадии ее развития. Генетика человека не имела основных теоретических положений. Как наука она сформировалась в 1865 г., т.е. именно тогда, когда появились биометрия и менделизм. Биометрический подход был очень популярен первые десятилетия нашего века, и его положения будут использованы во многих примерах и объяснениях, приводимых в этой книге. С появлением молекулярной биологии и раскрытием механизма действия гена использование биометрических методов пошло на убыль.<…>